реферат для кандидатского


Министерство здравоохранения Российской федерации

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«ИРКУТСКТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

(ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России)

Кафедра иностранных языков с курсами латинского языка и русского как иностранного

Реферат

для сдачи кандидатского минимума по английскому языку на тему:

«Ведение и лечение пациентов с эректильной дисфункцией»

Выполнил: Интерн кафедры

Управление и экономики фармации

Рудов Р.Л.

Проверил: Старший преподаватель

кафедры иностранных языков

Поселова З.К.

Иркутск, 2014

Содержание

Определение эректильной дисфункции2

Физиология и механизм эрекции 2

Диагностика ЭД 3

Эпидемиология ЭД. 4

Классификация ЭД и сопутствующих заболеваний 5

Стоимость лечения ЭД. 6

Варианты лечения6

Изменение образа жизни при ЭД на фоне наличия факторов риска7

Психосексуальное консультирование и лечение8

Терапия 1-й линии 8

Выбор или предпочтение между различными ингибиторами ФДЭ-5 10

Применение ингибиторов ФДЭ-5 по требованию или постоянно 10

Меры предосторожности при использовании ингибиторов ФДЭ-5 12

Гипотензивные препараты 13

Апоморфин сублингвально 14

Другие пероральные препараты 15

Местная лекарственная терапия 16

Вакуумные устройства для эрекции 16

Терапия 2-й линии 17

Интракавернозные инъекции 17

Комбинированная терапия 19

Внутриуретральное введение алпростадила 20

Определение эректильной дисфункции

Эректильная дисфункция (ЭД) определяется как устойчивая неспособность достигать или поддерживать эрекцию полового члена, достаточную для проведения коитуса.[1] В 1992 Национальный институт здоровья (NIH) на конференции по развитию рекомендовал использовать термин «эректильной дисфункции» в качестве более предпочтительного вместо импотенции. На тот момент не существовало согласованных критериев относительно того, как сформировать проблему (т.е. неспособность достигать или поддерживать эрекцию полового члена, достаточную для успешного полового акта) и как долго должна наблюдаться дисфункция, чтобы соответствовать данному определению. Период в течение 3 месяцев был предложен в качестве наиболее разумного. [2]

Физиология и механизм эрекции

Эрекция полового члена представляет собой сложный процесс, включающий взаимодействие между нервной, сосудистой системой, гормональных факторов и психологических аспектов. Нормальный цикл сексуальной функции мужчины состоит из четырех этапов: сексуального желания (т.е. либидо), эрекции, эякуляции (т.е., оргазма), и детумесценции. Данный цикл инициируется сексуальной стимуляцией. Эрекция прекращается после эякуляции или прекращения сексуальной стимуляции с последующим поддерживающимся состоянием детумесценции, пока не произойдет следующая сексуальная стимуляция. Таким образом, и состояние эрекции и детуменсценции осуществляются в два этапа: инициирования и поддержания. Механизмы, ответственные за состояние детумесценции не менее важны, как и проэректильные механизмы, и могут играть решающую роль в некоторых ЭД.

Механизм эрекции предполагает ответ на внешний сенсорный стимул по средствам активности парасимпатической нервной системы, что приводит к высвобождению оксида азота (NO) из нонадренергических — нонхолинергических (NANC) кавернозных нервных окончаний эндотелия полового члена. Начальная фаза расслабления гладких мышц связана со снижением периферического сопротивления артериол полового члена, что позволяет крови наполнять кавернозные тела под системным давлением. После притока крови в синусоиды кавернозных тел, данное давление вызывает дополнительное высвобождение NO из эндотелия, чтобы увеличить расслабление гладких мышц и эрекцию. Кроме того, давление кислорода и веществ, выделяемых эндотелием, выстилающий синусоидное пространство, (т.е. простагландины, эндотелины и ангиотензин) также могут быть вовлечены в механизмы эрекции и детумесценци. Соматические нервные окончания в половом члене отвечают за восприятие боли, температуры, ощущений вибрации и прикосновений, и мозг их модулирует через спинальные пути проведения эрекции с участием медиальной преоптической области и паравентрикулярного ядра гипоталамуса, отделов среднего мозга, и ядер продолговатого мозга. Во время сексуального возбуждения, NO высвобождается из нервных окончаний кавернозных тел и эндотелия, диффундирует в трабекулах и артериальных клетках гладкой мускулатуры, чтобы активировать гуанилатциклазу, которая катализирует образование вторичного мессенджера циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цГМФ в свою очередь активирует протеинкиназу G, фосфорилирование калиевых и кальциевых каналов; Конечным результатом является гиперполяризация, снижение внутриклеточного кальция и диссоциация головки миозина, что приводит к мышечному расслабению. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) является еще одним вторичным посредником участвует в расслаблении гладкой мускулатуры и активируется аденозином, кальцитонином и простагландинами.

С другой стороны, норадреналин, фенилэфрин и эндотелин, активируют фосфолипазу С, что приводит к образованию инозиттрифосфата и диацилглицерина. В конечном счете увеличивается содержание цитоплазматического кальция с последующей вазоконстрикцией. Детумесценция происходит по следующему механизму цГМФ и цАМФ переходят в ГМФ и AMФ под действием фосфодиэстераз. Симпатическая разряд происходит, если сексуальная стимуляция заканчивается эякуляции. Активированная Ро-киназы ингибирует регуляторные субъединицы гладких мышц миозинфосфатаз, предотвращая дефосфорилирование миофиламентов и поддержание сократительного тонуса. [3]

Диагностика ЭД

Диагностика ЭД включает в себя клиническую оценку состоящую из медицинского осмотра и составления психосоциальной и сексуальной истории пациента. ЭД является одним из многих симптомов сексуальных расстройств, включая преждевременную эякуляцию, психологические и сексуальные проблемы в отношениях, а так же снижение либидо. Во время диагностики ЭД, важно, что другие сексуальные дисфункции (например, потеря либидо) могут быть установлены и приняты во внимание. Некоторые инструменты используются для определения тяжести ЭД и оценки эффективности лечения. Например, таким инструментом является Международный индекс эректильной функции (МИЭФ), модифицированная 5 версия МИЭФ (МИЭФ-5) и Индекс удовлетворённости лечения ЭД. МИЭФ представляет собой опросник состоящим 5 разделов по 15 вопросов — «эректильная функция» (диапазон оценки 1-30), «оргазм» (диапазон оценки 0-10), «сексуальное желание» (диапазон оценки 2-10), «удовлетворённость половым актом» (диапазон оценки 0-15), и «общее удовлетворение» (полный диапазон оценка 2-10).[4]

Рекомендации, основанные на биохимических исследования могут состоять в гормональном скрининге для выявления гипогонадизма или других основных распространенных заболеваний, таких как гиперпролактинемии, диабета и дислепидемии. Другие методы, которые так же используются: анализ мочи, анализ крови, уровень липидов и определение содержания простатического специфического агента (ПСА).[1] Есть также специализированные методы оценки, такие как ультразвуковое дуплексное сканирование, определение наличия утренней или ночной эрекции, аудиовизуальная стимуляция и отношение систолического давления в половом члене к давлению в плече.

Эпидемиология ЭД.

ЭД является распространенным заболеванием среди мужчин, которая затрагивает все возрастные группы и имеет сильное влияние на качество жизни.[2] С учетом возрастающей тенденции к старению населения среди западного мира (то есть, старение населения в целом) и высокой распространенностью диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, влияние ЭД на образ и качество жизни, согласно прогнозам, будет существенно увеличиваться. [1] Было подсчитано, что в 1995 году более 152 млн. человек во всем мире испытывали проблемы с эрекцией. В 2025 г. распространенность ЭД, по прогнозам, составит около 322 млн. по всему миру. Тяжесть, распространенность и частота заболеваемости ЭД увеличивается с возрастом. В исследовании штата Массачусетс были опрошены 1709 мужчин в возрасте 40-70 лет в период с 1987 и 1989, с помощью опросника, участников попросили оценить наличие ЭД у себя: без ЭД, с минимальной степенью ЭД, умеренной степенью ЭД, или с полной ЭД. Распространенность ЭД была у 52 процентов участников, с минимальной степенью проявления (17,2%), с умеренной степенью проявления (25,2%) и полной дисфункцией (9,6%). Распространенность и тяжесть ЭД пропорционально увеличивается с возрастом. С учетом возраста, пациенты с низким уровнем образования, наличием болезней сердца, гипертонии и диабета имеют более высокий риск возникновения ЭД. Общий коэффициент заболеваемости ЭД в этой группе населения оценивается примерно 26 случаев на 1000 человеко-лет (95% ДИ: 22.5-29.9). Годовой возрастной показатель заболеваемости ЭД увеличивается с каждым десятилетием. Например, заболеваемость (95 % ДИ ) для мужчин в двух возрастных группах 50-59 и 60-69 лет были 29,8 случаев на 1000 человеко-лет ( 95% ДИ: 24.0-37.0 ) и 46,4 случаев на 1000 человеко-лет (95% ДИ : 36.9-58.4) соответсвено. В канадском исследовании, около 50 процентов из 3921 мужчин в возрасте 40-88 лет имели ЭД. Наличие сердечно-сосудистых заболеваний или диабета было связано с повышенным риском наличия ЭД после поправки на возраст и учета других факторов. [5]

Классификация ЭД и сопутствующих заболеваний

Сегодня, ЕД считается расстройством с множеством причин. В настоящее время данные свидетельствуют о том, что около 80 процентов случаев ЭД органического происхождения. [1]

Органические причины ЭД могут быть:

сосудистыми (например, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензия, нарушение обмена липидов, дисфункция эндотелия),

неврологическими (например, повреждение спинного мозга, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз),

ятрогенными (например, простатэктомия, антипсихотические средства, антидепрессанты, бета-блокаторы, диуретики, антитестестероновые гормональные агенты),

травмы полового члена или анатомические аномалии (например, болезнь Пейрони, приапизм),

опухоли (например, рак предстательной железы, колоректальный рак), различные состояния (хроническая почечная или печеночная недостаточность, гиперплазия предстательной железы),

употребление психоактивных веществ и их злоупотребления (например, алкоголь, табак)

эндокринными расстройствами (например, сахарный диабет, гипогонадизм, гиперпролактинемия, гипотиреоз ).

Некоторые из психогенных причин ЭД может быть депрессия, дисфория, или беспокойство государствами. У большинства пациентов причины ЭД связаны с сосудистыми заболеваниями и снижение кровотока. У многих пациентов причиной ЭД является сочетание психологических и органических факторов. [5]

Стоимость лечения ЭД.

По оценкам программы национального здравоохранения и экспертизы питания (NHANES) стоимость лечения ЭД в США может достичь 15 миллиардов долларов, если все люди будут обращаться за помощью.29 При анализе подгруппы с ЭД в общем исследование урологических болезней в США было выявлено, что почти 1,5% мужчин с индивидуальным страхованием в возрасте от 18 до 64, по крайней мере хоть 1 раз имели жалобы, связанные с ЭД в 2002 году; так же было продемонстрировано значительное снижение использования диагностических тестов для установления основных причин ЭД, и увеличение использования фармакологической терапии, особенно оральных ингибиторов ФДЭ-5.[6]

По данным аптека США отмечается увеличение использования силденафила с 1,5% в 1998 году до 2,9% в 2002 году, так же отмечено что его использование увеличивается с возрастом. Например, в 2002 году 6% мужчин в возрасте 55 лет и старше имели один или несколько рецептов на силденафил. [6] Общее использование медикаментозного лечения ЭД увеличилась с 17458/100000 в 1999 году до 56 716/100000 в 2003. [6] Это отражено в данных исследования Департамента по делам ветеранов, в виде увеличения количества назначений препаратов для лечения ЭД с 681/100000 до 6120/100000 в течение данного периода. [6] В соответствии с количеством продаж в США в 2005 году, фармацевтическая ценность силденафила, тадалафила, и варденафила была $ 1,6 млрд. , $ 747 млн ​​и $ 327 млн ​​, соответсвенно.

Варианты лечения

Первичная цель при лечении ЭД – определить этиологию заболевания и при возможности вылечить его, а не лечить только симптомы. ЭД может сопровождаться изменяемыми или обратимыми факторами, в том числе касающимися образа жизни или связанными с приемом лекарственных препаратов. Эти факторы можно изменить как до, так и одновременно с проведением специфических видов лечения.

Как правило, ЭД можно лечить доступными в настоящее время методами терапии, но нельзя вылечить полностью. Исключение составляют психогенная ЭД, посттравматическая артериогенная ЭД у молодых пациентов, а также ЭД, вызванная гормональными причинами (например, андрогенная недостаточность, гиперпролактинемия), которые возможно вылечить специфическими способами лечения.

Большинство мужчин, страдающих ЭД, можно лечить методами, не относящимися к этиологически специфическим. Этим обусловлено формирование структурированной стратегии лечения, зависящей от эффективности, безопасности, инвазивности, расходов, а также предпочтений пациента [1]. Для адекватного консультирования больных ЭД врачи должны владеть полной информацией обо всех вариантах лечения.

При оценке вариантов лечения необходимо рассмотреть влияние на степень удовлетворенности пациента и его партнера, другие показатели качества жизни, а также на эффективность и безопасность лечения.

Изменение образа жизни при ЭД на фоне наличия факторов риска

При исходном обследовании пациента необходимо выявить обратимые факторы риска развития ЭД. Изменение образа жизни и факторов риска следует проводить до или одновременно с проведением лечения ЭД. Потенциальные преимущества от изменения образа жизни могут оказаться особенно значительны при ЭД в сочетании с рядом сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний или метаболических нарушений, например диабетом или гипертонией [2–4]. Помимо улучшения эректильной функции активное изменение образа жизни может также обеспечить общее улучшение состояния сердечнососудистой системы и обменных процессов в организме. Недавно проведенные исследования показали, что изменение образа жизни оказывает благоприятное влияние как на ЭД, так и на состояние здоровья в целом [5].

Хотя для выяснения роли изменения образа жизни в лечении ЭД и сопутствующих сердечнососудистых заболеваний необходимы дополнительные исследования, изменение образа жизни можно рекомендовать как отдельное лечебное мероприятие, так и в сочетании с терапией ингибиторами ФДЭ-5. В ряде исследований показано, что терапевтическое действие ингибиторов ФДЭ-5 может усиливаться на фоне более активного купирования сопутствующих заболеваний или факторов риска [6]. Однако эти результаты еще требуют подтверждения в тщательно контролируемых длительных исследованиях.

С учетом достаточно высокой эффективности лекарственной терапии ЭД врачам необходимо представить убедительные доказательства эффективности изменения образа жизни и, надеемся, в будущих исследованиях такие доказательства будут получены.

Психосексуальное консультирование и лечение

При выраженных психических нарушениях можно проводить психосексуальную терапию, как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения. Психосексуальная терапия занимает значительное время, и ее эффективность нестабильна [6].

Терапия 1-й линии

Терапия пероральными лекарственными препаратами

Энзим ФДЭ-5 гидролизует циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в кавернозной ткани пениса. Подавление ФДЭ-5 стимулирует кровоток в пенисе, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры, расширению кровеносных сосудов и эрекции [6].

На сегодняшний день на рынке существует 3 потенциально селективных ингибитора ФДЭ-5, одобренных Европейским агентством лекарственных средств (EMEA) и Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения ЭД. Они не инициируют эрекцию, а требуют наличия сексуальной стимуляции для эректильного ответа.

Силденафил

Силденафил, который начали применять в 1998 г., является первым доступным в продаже ингибитором ФДЭ-5. Его эффективность определяется регидностью пениса, достаточной для вагинального проникновения.

Действие силденафила проявляется спустя 30–60 мин после приема. Тяжелая жирная пища перед приемом препарата снижает его эффективность, замедляя всасывание. Эффективность может длиться до 12 ч [31]. Фармакокинетические данные силденафила представлены в табл. 5. Неблагоприятные явления (табл. 6), как правило, незначительны и купируются сами. Процент случаев отмены препарата из-за осложнений сопоставим с плацебо [7].

Через 24 нед, по данным исследования, в ходе которого была выявлена эффективность применяемой дозы, наблюдалось улучшение эрекции у 56; 77 и 84% мужчин, принимавших соответственно 25, 50 и 100 мг силденафила, по сравнению с 25% в группе плацебо [7]. Применение силденафила статистически значимо улучшило показатели IIEF, профиль сексуальных контактов 2 (SEP2), SEP3, общих вопросов исследования (GAQ) и удовлетворенность лечением.

Эффективность силденафила выявлена почти в каждой подгруппе пациентов с ЭД. Среди пациентов с диабетом об улучшении эрекции сообщили 66% (согласно GAQ) и 63% – об успешных попытках совершить половой акт по сравнению с 28,6 и 33% соответственно в группе плацебо [7].

Тадалафил

Тадалафил разрешен для лечения ЭД в феврале 2003 г. Действие препарата начинается через 30 мин после приема и продолжается в течение 36 ч [35], максимальная эффективность достигается спустя 2 ч. Эффективность препарата не зависит от пищи. Дозы приема – 10–20 г. Рекомендуемая начальная доза – 10 мг, затем дозу определяют в соответствии с ответом на препарат и побочными эффектами. Фармакокинетические данные препарата представлены в табл. 5. Побочные эффекты (табл. 6), как правило, незначительные, купируются сами по мере длительного применения. Частота отмены препарата из-за побочных эффектов сопоставима с плацебо [8].

Данные предпродажных исследований показывают, что после 12 нед лечения в рамках испытания «доза–ответ» улучшение эрекции наблюдалось у 67 и 81% мужчин, принимавших соответственно 10 и 20 мг тадалафила по сравнению с 35% мужчин в контрольной группе плацебо [8]. Тадалафил значительно улучшил показатели IIEF, SEP2, SEP3, GAQ, а также степень удовлетворенности лечением. Эти результаты подтвердились в постмаркетинговых исследованиях [8].

Применение тадалафила привело к улучшению эрекции в подгруппах пациентов, тяжело поддающихся лечению. Среди пациентов с диабетом 64% сообщили об улучшении эрекции (например, улучшение GAQ) по сравнению с 25% пациентов в контрольной группе, а также об изменениях конечного показателя IIEF-EF – 7,3 по сравнению с 0,1 в группе плацебо [8].

Варденафил

Варденафил доступен в продаже с марта 2003 г. Препарат проявляет свое действие спустя 30 мин после приема, эффект ослабляется из-за приема тяжелой жирной пищи (> 57% жира). Дозы приема – 5, 10 и 20 мг. Рекомендуемая начальная доза – 10 мг, затем дозу определяют в соответствии с ответом на препарат и побочными эффектами. Препарат in vitro в 10 раз эффективнее силденафила, однако это не подразумевает большую клиническую эффективность [9]. Фармакокинетические данные варденафила представлены в табл. 5. Побочные эффекты (табл. 6), как правило, незначительны и ограничиваются длительностью применения. Частота случаев отмены препарата сходна с таковой в группе плацебо [9].

После 12 нед лечения в рамках испытания «доза–ответ» улучшение эрекции наблюдалось у 66, 76 и 80% мужчин, принимавших 5, 10 и 20 мг варденафила соответственно, по сравнению с 30% улучшения в группе плацебо [9]. Выявлены статистические данные улучшения показателей IIEF, SEP2, SEP3 и GAQ, а также удовлетворенности лечением. Эффективность препарата подтвердилась в постмаркетинговых исследованиях [4].

Варденафил также привел к улучшению эрекции в подгруппах пациентов, тяжело поддающихся лечению. Сообщается, что у 72% пациентов с диабетом наблюдалось улучшение эрекции (например, улучшились показатели GAQ) по сравнению с 13% в группе плацебо. Конечный показатель IIEF-EF составил 19 против 12,6 в группе плацебо [9].

Выбор или предпочтение между различными ингибиторами ФДЭ-5

На сегодняшний день нет данных двойных или тройных многоцентровых слепых исследований, сравнивающих эффективность или предпочтение пациентом силденафила, тадалафила и варденафила. Выбор препарата зависит от частоты половых актов (случайное применение или регулярная терапия; 3–4 раза в неделю) и личного восприятия препарата пациентом. Пациенты должны знать, имеет препарат длительный или краткосрочный эффект, возможные недостатки и способ его применения.

Применение ингибиторов ФДЭ-5 по требованию или постоянно

В исследованиях на животных показано, что применение ингибиторов ФДЭ-5 улучшает или в значительной степени предотвращает поражение внутрикавернозных структур как возрастные, так и вызванные диабетом или повреждением при операциях [10].



В рандомизированном исследовании (n=145) показано, что ежедневное назначение тадалафила привело к статистически значимо более высоким показателям IIEF-EF и большей частоте успешных попыток половых актов по сравнению с назначением тадалафила по требованию [10]. В 2 крупных рандомизированных исследованиях, в ходе которых тадалафил ежедневно назначали в дозе 5 и 10 мг в течение 12 нед (n=268) [10] и 2,5 и 5 мг в течение 24 нед (n=286) [10], выявлено, что ежедневное назначение переносилось удовлетворительно и значительно улучшало эректильную функцию. Однако варианта лечения «по требованию» в этих исследованиях предусмотрено не было. В обоих исследованиях было проведено расширенное исследование у 234 пациентов в течение года и у 238 пациентов в течение 2 лет. Тадалафил, принимаемый по 5 мг 1 раз в сутки, переносился хорошо и оказался эффективен [8]. Поэтому терапию тадалафилом по 5 мг 1 раз в сутки можно считать альтернативой назначению тадалафила «по требованию» для лечения семейных пар, предпочитающих спонтанный, а не плановый характер сексуальной жизни либо предполагающих проводить частые половые акты, причем как преимущество этого метода рассматривается возможность избежать временной связи между приемом препарата и сексуальной активностью. Тем не менее в 1-годичном дополнительном исследовании с назначением 5 мг тадалафила после 4-недельного периода вымывания препарата выявлено, что после прекращения терапии у большинства (около 75%) пациентов эректильная функция не сохранялась.

В плацебоконтролируемом исследовании, проведенном в параллельных группах с участием 236 мужчин, страдающих ЭД легкой или средней степени тяжести, рандомизированно назначали варденафил «по требованию» по 10 мг 1 раз в сутки в сочетании с плацебо по требованию в течение 12 или 24 нед, либо плацебо 1 раз в сутки в сочетании с варденафилом по 10 мг в течение 24 нед с последующим 4-недельным периодом вымывания. Несмотря на благоприятные данные доклинических исследований, выявлено, что при ЭД легкой или средней степени тяжести назначение варденафила по 10 мг 1 раз в сутки не обеспечивает сколько-нибудь устойчивого влияния после прекращения лечения по сравнению с назначением «по требованию».

В других рандомизированных перекрестных исследованиях с ограниченным числом пациентов показано, что длительное, но не в режиме «по требованию» лечение тадалафилом улучшает функционирование эндотелия и обеспечивает сохранение эффективности после прекращения приема [10]. Это было подтверждено еще в одном исследовании с длительным применением силденафила у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2-го типа [10].

Недавно первое плацебоконтролируемое исследование с двойным маскированием, в котором участвовали 298 мужчин, страдавших диабетом и ЭД, показало, что терапия тадалафилом по 2,5 и 5 мг 1 раз в сутки в течение 12 нед эффективна и хорошо переносится.

Эту схему лечения в ряде случаев у мужчин с диабетом можно считать альтернативой схеме приема препарата «по требованию» [10].

Однако, если у пациентов имеется выбор, вероятнее всего, что они в основном предпочтут терапию по требованию, нежели с непрерывной схемой [11].

Меры предосторожности при использовании ингибиторов ФДЭ-5

Безопасность для сердечно-сосудистой системы Результаты клинических исследований и постмаркетинговые данные по силденафилу, тадалафилу и варденафилу показали отсутствие повышения частоты развития инфаркта миокарда на фоне приема ингибиторов ФДЭ-5, в рамках как двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, так и исследований без маскирования либо при сравнении с прогнозируемыми показателями частоты в группах мужчин сопоставимого возраста.

У мужчин, страдающих стабильной стенокардией, ни один из ингибиторов ФДЭ-5 не оказывал нежелательного влияния на общее время выполнения физических нагрузок или продолжительность периода [8]. На самом деле они могут даже повышать толерантность к нагрузкам. Согласно имеющимся данным силденафил не влияет на сократимость миокарда, сердечный выброс, потребление кислорода миокардом. Длительное использование или прием «по требованию» переносится хорошо, и профили его безопасности сходные.

Совместное применение нитратов и ФДЭ-5 строго противопоказано Органические нитраты (например, нитроглицерин, изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат) и другие препараты нитратов, используемые для лечения стенокардии, а также амилнитрит или амилнитрат («рекреационные средства») применять на фоне приема ингибиторов ФДЭ-5 абсолютно противопоказано. Они приводят к накоплению цГМФ и непрогнозируемому снижению артериального давления с развитием клинически проявляющейся гипотонии. Продолжительность взаимодействия органических нитратов и ингибиторов ФДЭ-5 зависит от используемых препаратов этих групп.

В случае развития загрудинных болей на фоне приема ингибиторов ФДЭ-5, от приема нитроглицерина следует воздержаться в течение не менее 24 ч, если был использован силденафил (и, вероятно, также варденафил — период полувыведения 4 ч), и не менее 48 ч, если был использован тадалафил (период полувыведения 17,5 ч).

Если у пациента на фоне приема ингибиторов ФДЭ-5 развивается стенокардия, вместо нитроглицерина до истечения соответствующего периода можно назначить другие препараты. Если после назначения ингибиторов ФДЭ-5 следует возобновить прием нитроглицерина, пациент должен получать его только по прошествии достаточного времени, как указано выше, и при тщательном медицинском наблюдении.

Гипотензивные препараты

Совместное применение ингибиторов ФДЭ-5 с гипотензивными препаратами (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, кальциевые блокаторы, .-блокаторы, диуретики) может привести к небольшим перепадам кровяного давления, которые обычно незначительны.

Как правило, профиль неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ-5 не ухудшается на фоне применения гипотензивных препаратов, даже если пациент применяет несколько гипотензивных препаратов.

Возможные варианты действий при правильном, но неэффективном применении ингибиторов ФДЭ-5

Если пациент принимает адекватную дозу препарата правильно и ответ сохраняется неадекватным, возможен ряд изменений, которые позволят повысить эффективность препарата, хотя доказательные данные в пользу их проведения ограничены.

Исправление сопутствующих факторов риска. ЭД обычно оказывается проявлением какого-либо заболевания, например диабета, гипертонии, дислипидемии и др. Ограниченный набор данных свидетельствует, что при гипогонадизме нормализация уровня тестостерона в сыворотке должна улучшить реакцию пациента на ингибитор ФДЭ-5 [13]. До настоящего времени эффективность изменения других факторов риска, например контроль диабета, гипертонии и дислипидемии, в отношении реакции на прием ингибиторов ФДЭ-5 не доказана.

Замена ингибитора ФДЭ-5. В рандомизированном исследовании показано, что варденафил должен оказаться эффективным на фоне неэффективности силденафила [9], но высказано мнение, что эти результаты переоценивают преимущества смены ингибиторов ФДЭ-5, поскольку организация исследования была недостаточной.

Однако в рандомизированном перекрестном сравнительном исследовании силденафила и тадалафила выявлено, что в некоторых случаях эффективность одного из ингибиторов ФДЭ-5 оказывается выше [10]. По шкале IIEF-EF у 17% пациентов эффективность тадалафила оказалась выше (примерно на 5 баллов), чем таковая силденафила, в то время как у 14% пациентов более эффективен по сравнению с тадалафилом был силденафил.

Хотя эти различия могут быть обусловлены изменчивостью фармакокинетики препаратов, они говорят о возможности того, что, несмотря на идентичный механизм действия, переход с одних ингибиторов ФДЭ-5 на другие может оказаться эффективным.

Регулярное назначение ингибиторов ФДЭ-5. В двух нерандомизированных исследованиях показано, что ежедневный прием ингибиторов ФДЭ-5 может обеспечить результат в некоторых случаях неэффективности нерегулярного приема. В одном исследовании [10] у некоторых мужчин регулярный прием варденафила или тадалафила оказался эффективен, в то время как в другом [10] у ряда мужчин, у которых эффекта при нерегулярном приеме ингибиторов ФДЭ-5 не наблюдалось, результат был получен при ежедневном приеме тадалафила.

В настоящее время рандомизированных исследований для подтверждения этой рекомендации не проводили. Хотя тадалафил рекомендован для ежедневного приема в дозах 2,5 и 5 мг, ни силденафил, ни варденафил не назначаются с такой схемой приема.

Внедрение альтернативной схемы лечения. Если лекарственная терапия неэффективна, пациенту следует предложить альтернативную терапию с интракавернозными инъекциями препаратов или использованием вакуумных эректильных устройств. Внутриуретральное лечение в этих случаях обычно неэффективно.

Апоморфин сублингвально

Апоморфин — агонист допамина центрального действия, улучшающий эректильную функцию путем усиления естественных центральных эректильных сигналов, в норме появляющихся при сексуальной стимуляции [11, 16]. Его назначают сублиингвально по требованию в дозе 2 или 3 мг. Апоморфин утвержден для применения при ЭД в ряде стран, но не в США.

Показатели эффективности (эрекция, достаточная для совершения полового акта) – от 28,5 до 55% [11-13]. Вследствие быстрого всасывания препарата наиболее частыми нежелательными явлениями оказываются тошнота (7%), головная боль (6,8%), головокружение (4,4%). Обычно эти явления легкие и купируются самостоятельно [12]. Тяжелые проявления, например обмороки, развиваются крайне редко (менее 0,2% случаев) [12].

Апоморфин не противопоказан на фоне приема нитратов или антигипертензивных препаратов (всех классов) и не влияет на основные физиологические показатели [14]. Значимого усиления сексуального желания не выявлено, но отмечено небольшое улучшение оргазма.

В сравнительных исследованиях убедительно показано, что прием апоморфина сопровождается значительно меньшими эффективностью и частотой достижения удовлетворения пациентов по сравнению с приемом силденафила [14]. Наиболее значимым преимуществом апоморфина оказывается его профиль безопасности [14]. Даже в предмаркетинговых исследованиях апоморфин по сравнению с плацебо значительно улучшал по шкале IIEF эректильную функцию, половой акт и общую удовлетворенность пациентов.

Его применение с учетом низкой эффективности ограничивается случаями легкой или среднетяжелой ЭД или психогенной сексуальной дисфункцией. Также он может быть препаратом первого ряда при наличии ряда противопоказаний к применению ингибиторов ФДЭ-5, например при приеме нитратов.

Другие пероральные препараты

Для лечения ЭД используют ряд других препаратов с различными механизмами действия [14], но в настоящее время ключевое место в лечении ЭД этим препаратам не отводят.

Йохимбин — альфа-2-адренергический антагонист центрального и периферического действия, использовавшийся в качестве афродизиака почти в течение века.

Делеквамин — более специфический и избирательный по сравнению с йохимбином альфа-2адренергический антагонист.

Тразодон — ингибитор обратного захвата серотонина (антидепрессант), обеспечивающий развитие длительных эрекций и вызывающий приапизм.

L-аргинин — донор нитроксида, а налмефен/налтрексон — антагонист опиоидных рецепторов.

Женьшень (Red Korea ginseng) — препарат, механизм действия которого неизвестен (хотя, возможно, что он действует как донор нитроксида).

Лимапрост — производное алпростадила, предназначенное для приема внутрь.

Прошла III фаза клинических испытаний лекарственной формы фентоламина (неселективного альфа-адренергического антагониста) для приема внутрь [5]. В рандомизированных исследованиях показано, что при органических причинах ЭД йохимбин и тразодон оказываются по эффективности сопоставимы с плацебо [15]. Лекарственная форма фентоламина для приема внутрь обеспечивает эффективность (число эрекций, достаточных для совершения полового акта), равную примерно 50% [15], но выявление в исследованиях на животных возможного ее канцерогенного действия стало причиной прекращения дальнейшей разработки.

Данные по эффективности женьшеня (Red Korea ginseng) свидетельствуют, что он может занять некоторое место в лечении ЭД [15]. Данных об эффективности других перечисленных выше препаратов нет.

Местная лекарственная терапия

Для местного применения используют несколько вазоактивных препаратов (2% нитроглицерин, 15–20% гель с папаверином и 2% раствор или гель с миноксидином). Поскольку толстый и глубокий слой белочной оболочки пещеристого тела препятствует быстрому всасыванию препаратов местного применения, разработаны средства, применяющиеся в сочетании с вазоактивными препаратами для улучшения всасывания [15]. При применении сочетания препарата TopiglanTM – 1% апростадил геля и 5% SEPA® (улучшающий всасывание) у 38,9% пациентов эрекция стала достаточной для вагинального проникновения по сравнению с 6,9% в группе плацебо [99]. Отмечены неблагоприятные явления, такие как эритема кожи и головки полового члена, жжение, аллергические реакции и побочные эффекты у партнера (гипотензия, головная боль), обусловленные вагинальным всасыванием.

Ни один из препаратов местного применения не был одобрен, и в настоящее время они не играют роли в лечении ЭД.

Вакуумные устройства для эрекции

Вакуумные устройства для эрекции (VCD) обеспечивают пассивное заполнение пещеристых тел при одновременном размещении сдавливающего кольца на основании пениса для задержки крови в пещеристых телах. Достигаемые при этом эрекции не физиологичны, поскольку не используются физиологические механизмы развития эрекции. Эффективность в отношении эрекций, достаточных для совершения полового акта, достигает 90%, независимо от причины ЭД, а частота достижений удовлетворения – 27–94% [15]. Отмечено, что при мотивации, заинтересованности и понимании партнерши пациента пара достигает наиболее высоких показателей удовлетворенности. Спустя 2 года доля пациентов, применяющих VCD продолжительное время, снижается до 50–64% [15]. Большинство мужчин отказываются от применения VCD в течение 3 мес.

Из нежелательных явлений чаще всего развиваются боли, затруднение эякуляции, петехии, кровоподтеки, онемение, появляющиеся менее чем у 30% пациентов [16]. Серьезные нежелательные явления (некроз кожи) можно предотвратить, если пациент снимет сдавливающее кольцо в течение 30 мин.

Устройства для вакуумной констрикции противопоказаны на фоне нарушений свертывания крови или при терапии антикоагулянтами.

Устройства для вакуумной констрикции обычно нежелательно применять молодым пациентам с учетом побочных эффектов и более высокой сексуальной активности в отличие от пожилых. Вакуумные эректильные устройства являются методом выбора у хорошо обученных пациентов старшего возраста, совершающих половые акты редко и страдающих сопутствующими заболеваниями, при которых требуется применять неинвазивные и нелекарственные методы лечения ЭД.

Терапия 2-й линии

При неэффективности пероральных препаратов могут применяться интракавернозные инъекции. Частота их эффективности высокая (85%). [16]. Интракавернозное применение вазоактивных препаратов было первым методом лечения ЭД, использовавшимся более 20 лет назад [16].

Интракавернозные инъекции

Алпростадил

Алпростадил (КаверджектTM, Эдекс/ВиридалTM) – первое и единственное средство, одобренное для интракавернозного лечения ЭД [17]. В качестве монотерапии для интракавернозного введения он наиболее эффективен в дозах 5–40 мкг. Эрекция возникает спустя 5–15 мин и длится в зависимости от принятой дозы препарата. Пациенту потребуется программа обучения (1 или 2 визита) для того, чтобы обучитьсяправильно вводить препарат. В случае отсутствия необходимых навыков данной технике можно обучить партнера пациента. Технику введения препарата упрощает специальная автоматическая ручка, которая закрывает иглу и снимает опасение проколоть пенис.

Частота эффективности интракавернозного введения апростадила составила 70% среди общего числа пациентов с ЭД, а также в подгруппах (например, при диабете или сердечно-сосудистом заболевании). Сексуальные отношения после инъекции имели 94% пациентов, показатель удовлетворенности составил 87–93,5% у самих пациентов и 86–90,3% у их партнеров [17].

Осложнения при интракавернозных инъекциях алпростадила включают боль пениса (у 50% пациентов после 11% инъекций), слишком длительная эрекция (5%), приапизм (1%) и фиброз (2%) [17]. Боль обычно купируется сама собой при длительном применении. Ее можно купировать применением бикарбоната натрия или местным обезболивающим [17]. При фиброзе необходимо временно прекратить применение инъекции на несколько месяцев. Системные побочные эффекты встречаются редко. Наиболее часто возникает гипотензия, особенно при приеме больших доз. Применение препарата противопоказано, если имеют место сверхчувствительность к алпростадилу в анамнезе, риск возникновения приапизма и кровотечения.

Несмотря на эти данные в пользу препарата, интракавернозная фармакотерапия ассоциирована с высокой частотой прекращения применения и ограниченной комплаентности. Показатели отмены применения препарата составили 41–68% [8], большинство пациентов прекращали его применять в первые 2–3 мес. В сравнительном исследовании монотерапия алпростадилом имела наиболее низкие показатели отказа от применения (27,5%) по сравнению с остальными комбинациями лекарств (37,6%), причем после первых месяцев терапии частота применения препарата снижалась на 10% в год. Причинами прекращения является желание пациента применять терапию одного вида постоянно (29%), отсутствие подходящего партнера (26%), низкая эффективность (23%) (особенно среди прекративших применение), страх перед иглой (23%), страх осложнений (22%) и недостаток спонтанности (21%). Подробное консультирование пациентов во время обучения в кабинете врача, а также тщательное последующее наблюдение играют важную роль в оценке прекращения применения метода интракавернозного инъецирования [18].

На сегодняшний день интракавернозная фармакотерапия считается терапией второй линии. При неэффективности пероральных препаратов может быть предложен метод интракавернозного инъецирования [18], частота эффективности которого составляет 85%. Большинство пациентов, длительно применяющих инъекции, могут начать использовать силденафил независимо от лежащей в основе патофизиологии [18]. Однако почти 1/3 пациентов, пользующихся интракавернозными инъекциями в течение длительного периода и также отвечавших на терапию силденафилом, предпочли продолжать применение метода интракавернозных инъекций.

Комбинированная терапия

Комбинированная терапия позволяет пациенту воспользоваться преимуществами разных способов действия препаратов, так же как и уменьшить побочные эффекты снижением дозы каждого препарата.

Папаверин (20–80 мкг) стал первым препаратом, используемым для интракавернозных инъекций. В настоящее время используется только в комбинированной терапии из-за высоких показателей побочных эффектов при монотерапии.

Фентоламин используется в комбинированной терапии для усиления эффективности. При монотерапии его эффективность при лечении ЭД низкая.

Ограничены данные в научной литературе в поддержку использования других препаратов, таких как вазоактивные интестинальные пептиды (VIP), доноры NO (линзидомин), форсколин, активаторы калиевых каналов (открывают калиевые каналы), moxisylyte или пептид, связанныйс геном кальцитонина (CGRP), обычно сочетаемый с основными препаратами [13, 20]. Большинство комбинаций нестандартизированы, и во многих странах мира некоторые препараты имеют ограниченную доступность.

Папаверин (7,5–45 мг) в сочетании с фентоламином (0,25–1,5 мг) и папаверин (8–16 мг) в сочетании с фентоламином (0,2–0,4 мг) плюс алпростадил (10–20 мкг) широко используются, и показатели их эффективности повышаются, хотя они не являются лицензированными препаратами для лечения ЭД [13]. Тройное сочетание применения папаверина, фентоламина и алпростадила имеет самые высокие показатели эффективности, достигая 92%. Эта комбинация имела те же побочные эффекты, что и монотерапия алпростадилом, но благодаря низким дозам последнего отмечалась низкая частота болей в пенисе. Однако по сравнению с использованием папаверина, чаще развивался фиброз (5–10%) (в зависимости от объема полной дозы). Кроме того, при использовании папаверина описано токсическое действие на печень [13].

Несмотря на высокую эффективность, 5–10% пациентов не ответили на применение комбинации интракавернозных инъекций. Комбинация силденафила с интракавернозной инъекцией тройной схемы может быть эффективной в отношении не менее 31% пациентов, которые не отвечают на применение только тройной схемы [19]. Тем не менее комбинированная терапия была ассоциирована с возникновением неблагоприятных побочных эффектов у 33% пациентов, в том числе 20% пациентов отмечено головокружение.

Применение этой тактики следует тщательно оценивать у определенной категории пациентов перед назначением протезирования полового члена.

Внутриуретральное введение алпростадила

Для лечения ЭД утверждена специфическая лекарственная форма алпростадила (125–1000 мкг) в составе микросуппозиториев (MUSETM) [20]. Сосудистая связь уретры с пещеристыми телами позволяет препарату распространяться между этими структурами [20]. Эрекции, достаточные для совершения полового акта, развивались у 30-65,9% пациентов. В клинической практике использованы только более высокие дозы (500 и 1000 мкг), причем стабильность реакции была низкой [20]. Эффективность может повышаться при установке на основание пениса сдавливающего кольца (ACTISTM) [20].

Наиболее частыми нежелательными явлениями были локальная боль (29–41%) и головокружение (1,9–14%). Фиброз пениса и приапизм развиваются очень редко (менее чем в 1% случаев). Со способом введения препарата связаны нежелательные явления – кровотечения из уретры (5%) и инфекции мочевых путей (0,2%).

Эффективность этого метода значительно ниже, чем интракавернозной фармакотерапии [20]. Внутриуретральное лечение в этих случаях обычно неэффективно. Внутриуретральная фармакотерапия — метод второго ряда, и оказывается альтернативным методом в отношении интракавернозной фармакотерапии в случаях, если пациент предпочитает менее инвазивный, хотя и менее эффективный метод лечения.

.




Предыдущий:

Следующий: